Un medicamento contra el cáncer reutilizado podría tratar la diabetes empujando a las células acinares pancreáticas para que produzcan insulina

En 2016, los investigadores de la Universidad de Pittsburgh, el Dr. Farzad Esni, Ph.D., y Jing Hu, Ph.D., hicieron un experimento en ratones en el que eliminaron una de dos copias del gen que codifica una enzima llamada quinasa de adhesión focal (FAK ). Estaban interesados ​​en el papel de FAK en el cáncer de páncreas, pero un hallazgo sorprendente llevó la investigación en una dirección muy diferente.

«El páncreas se veía extraño, casi como si estuviera tratando de regenerarse después de una lesión», dijo Esni, profesor asociado de cirugía en Pitt y miembro del UPMC Hillman Cancer Center y del McGowan Institute for Regenerative Medicine.

Aún más extraño, un grupo de células en el páncreas expresaban tanto insulina como amilasa. En ratones y humanos normales, la hormona insulina, que regula el azúcar en sangre, es producida por las células beta, mientras que la amilasa, una enzima digestiva, es producida por las células acinares. Las funciones de las células acinares y beta son muy distintas, por lo que no tenía sentido que el grupo de células pareciera una combinación de las dos.

«Había tres posibles explicaciones para lo que vimos en los ratones mutantes», dijo Esni. «Podría haber sido simplemente un artefacto de nuestro experimento, las células beta podrían haber comenzado a producir amilasa o las células acinares podrían haber comenzado a producir insulina, lo que sería el santo grial».

De hecho, Esni y su equipo habían tropezado con este santo grial. en un nuevo Comunicaciones de la naturaleza En el artículo, los investigadores muestran que un fármaco inhibidor de FAK, que se ha estudiado en el tratamiento del cáncer, convirtió las células acinares en células productoras de insulina derivadas de acinares (ADIP) y ayudó a regular la glucosa en sangre en ratones diabéticos y en un solo primate no humano.

Los hallazgos sugieren que los inhibidores de FAK podrían ser una nueva vía como sustituto de la terapia con insulina en pacientes diabéticos. Sin suficiente insulina, los pacientes con diabetes corren el riesgo de sufrir hiperglucemia o niveles altos de azúcar en la sangre, lo que puede dañar los vasos sanguíneos y los órganos y provocar ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y otras complicaciones graves.

Para investigar los efectos de las células ADIP en un modelo animal de diabetes, los investigadores eliminaron parcial o completamente las células beta de los animales con una dosis baja o alta de un compuesto llamado estreptozotocina, que imita la diabetes. Luego trataron a los ratones con un ciclo de tres semanas de un fármaco inhibidor de FAK oral llamado PF562271 o placebo.

Los ratones tratados con inhibidores de FAK recuperaron aproximadamente el 30% de su masa de células beta original y el tratamiento mejoró parcialmente la hiperglucemia. Estos resultados persistieron hasta el final del experimento varias semanas después, lo que sugiere que un tratamiento único puede tener beneficios a largo plazo para el control de la diabetes.

El equipo también examinó los efectos del inhibidor de FAK en un único primate no humano. Después de que cuatro macacos recibieron estreptozotocina, que induce diabetes, necesitaron de 5 a 20 unidades de insulina por día para controlar su glucosa en sangre. A continuación, los investigadores trataron a uno de estos macacos diabéticos con un tratamiento de tres semanas con inhibidor de FAK. Seis semanas después, las necesidades de insulina del animal disminuyeron en un 60%, una mejora estable que continuó sin tratamiento adicional hasta el final del experimento cuatro meses después.

La idea de empujar a las células acinares para que produzcan insulina no es nueva, pero los inhibidores de FAK pueden tener un camino de traducción más fluido que los enfoques genéticos porque el fármaco ya ha sido probado en ensayos de cáncer de fase 1. También se administra por vía oral, lo cual es más simple que las complicadas herramientas genéticas que implican la administración viral de genes extraños o factores genéticos que activan genes.

«Funcionalmente, las células ADIP deberían ser similares a las células productoras de insulina derivadas de células acinares en otros estudios, pero una distinción importante es que nuestras células en realidad se infiltraron en islotes pancreáticos preexistentes, donde normalmente residen las células beta», dijo Esni. «Nuestras células pueden aprovechar el entorno de los islotes, donde tienen acceso a los vasos sanguíneos para controlar la glucosa, lo que las hace mucho más potentes».

Con la eventual esperanza de lanzar un ensayo clínico para probar el inhibidor de FAK en pacientes con diabetes, Esni y su equipo ahora están planeando experimentos a largo plazo en ratones para observar la duración del control de la hiperglucemia después de un solo ciclo del medicamento en modelos de ratón para el tipo Diabetes 1 o tipo 2. También están investigando los efectos de la inhibición de FAK en tejidos pancreáticos de donantes humanos.