El estudio celular del síndrome de Schaaf-Yang ofrece una mejor comprensión de una rara enfermedad que causa discapacidad intelectual

Las mutaciones en el gen MAGEL2, que causa el síndrome de Schaaf-Yang (SYS), una enfermedad ultra rara que afecta el desarrollo neuronal y cognitivo, generan proteínas truncadas y no funcionales que tienden a acumularse en el núcleo celular. Además, esta acumulación progresiva de proteínas anormales podría provocar un efecto tóxico en los pacientes afectados por el síndrome, que sufren malformaciones congénitas, discapacidad intelectual, alteraciones de los rasgos faciales, apnea del sueño y contracturas articulares.

Estos avances en la investigación SYS aparecen en un estudio publicado en el Revista de genética médica.

El estudio ha sido liderado por un equipo de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Este equipo es también autor de la publicación de la primera guía clínica sobre el síndrome de Schaaf-Yang dirigida a profesionales sanitarios y familiares de niños afectados por esta patología.

Una mejor comprensión de la función, las variantes genéticas y el impacto de la retención nuclear de la proteína MAGEL2 abrirá nuevas formas de diseñar terapias genéticas específicas para cada paciente para prevenir la síntesis de la proteína alterada y abordar el SYS, una enfermedad sin tratamiento.

Mutaciones genéticas que conducen a proteínas truncadas.

El gen MAGEL2 está situado en el cromosoma 15, se expresa en el sistema nervioso y produce la proteína MAGEL2, que interviene en el transporte retrógrado y el reciclaje de proteínas en el citoplasma celular de las neuronas. Hasta la fecha, se han documentado en la literatura científica más de 80 mutaciones en el gen MAGEL2, algunas de las cuales se encuentran repetidas entre los pacientes. Actualmente, se estima que hay alrededor de 250 personas diagnosticadas con síndrome de Schaaf-Yang en todo el mundo.

El nuevo estudio, realizado con células humanas in vitro, muestra cómo casi todas las proteínas truncadas asociadas al síndrome de Schaaf-Yang pierden parte de su estructura molecular debido a mutaciones genéticas.

«Las proteínas MAGEL2 funcionales tienen una estructura molecular completa que les permite interactuar con otras proteínas y llevar a cabo sus funciones biológicas normales. Suelen encontrarse en ubicaciones específicas dentro del citoplasma de la célula, principalmente en compartimentos subcelulares relacionados con el transporte y reciclaje de proteínas», explica Susanna Balcells, catedrática del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB y coordinadora del estudio.

«Por el contrario, las proteínas truncadas son versiones más cortas de la proteína MAGEL2, ya que han sido afectadas por mutaciones genéticas. Por lo tanto, las proteínas truncadas carecen de ciertas regiones necesarias para funcionar correctamente en la célula».

Debido a mutaciones genéticas, las proteínas truncadas pierden dominios estructurales clave, como el dominio de homología MAGE, que es crucial para las interacciones con otras proteínas.

«La ausencia de este dominio podría impedir estas interacciones esenciales para el correcto funcionamiento de MAGEL2, como su papel en el transporte retrógrado y el reciclaje de proteínas», explica Roser Urreizti.

Cuando las proteínas tóxicas se acumulan en el núcleo celular.

Las proteínas truncadas tienden a acumularse en el interior del núcleo celular, y esto podría agravar aún más la sintomatología de las personas afectadas por Schaaf-Yang.

Mónica Centeno dice: «Es probable que, en un contexto celular real, algunas de las proteínas truncadas sintetizadas también puedan encontrarse en lugares específicos dentro del citoplasma, como en los endosomas, por ejemplo. Sin embargo, a medida que se altera su estructura, podrían no podrán realizar sus funciones normales correctamente.»

La gravedad de las manifestaciones clínicas en los afectados por el síndrome de Schaaf-Yang puede estar relacionada con la acumulación de proteínas alteradas en el núcleo celular.

«En otras palabras, las mutaciones que causan síntomas más severos también hacen que la proteína MAGEL2 truncada se acumule más en el núcleo. Esto podría explicarse por el hecho de que una mayor acumulación de proteínas truncadas en el núcleo podría estar interfiriendo con importantes procesos nucleares y afectan en mayor medida al funcionamiento de la célula en condiciones normales», afirma Raquel Rabionet.

Buscando tratamientos para abordar el síndrome de Schaaf-Yang

Los mecanismos celulares que impulsan la degradación de las proteínas (por ejemplo, el sistema ubiquitina-proteosoma) podrían ayudar a reducir los efectos negativos de las proteínas truncadas y contribuir a mitigar la progresión de la patología. Sin embargo, si la tasa de producción de proteínas excede la capacidad de degradación de la célula, las proteínas aberrantes pueden escapar a la degradación y continuar ejerciendo efectos tóxicos.

La experta Aina Prat afirma que «en este sentido, hemos comprobado que las proteínas MAGEL2 normales y truncadas tienen vidas medias muy similares. Por lo tanto, MAGEL2 truncada sería estable en la célula, donde podría estar ejerciendo efectos tóxicos».

«Si supiéramos cómo las proteínas MAGEL2 truncadas alteran la función celular, podríamos desarrollar estrategias para promover la degradación de estas proteínas tóxicas, restaurar la función celular o compensar las disfunciones metabólicas y de señalización causadas por su acumulación», concluye el equipo, que impulsará aún más investigación para contribuir al desarrollo de tratamientos innovadores para las personas afectadas por SYS.