El estudio de los vasos sanguíneos cerebrales descubre posibles nuevos objetivos farmacológicos para tratar el accidente cerebrovascular

Los accidentes cerebrovasculares causan numerosos cambios en la actividad genética en los vasos sanguíneos pequeños afectados en el cerebro, y estos cambios son potencialmente abordables con medicamentos existentes o futuros para mitigar la lesión cerebral o mejorar la recuperación del accidente cerebrovascular, según un estudio dirigido por científicos de Weill Cornell Medicine.

En el estudiarque aparece el 14 de abril en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, los investigadores realizaron una encuesta exhaustiva, en un modelo preclínico, de los cambios en la actividad genética en los vasos sanguíneos pequeños del cerebro después de un accidente cerebrovascular. Al comparar estos cambios con los que se han registrado en pacientes con accidente cerebrovascular, catalogaron cientos de genes con cambios significativos provocados por el accidente cerebrovascular y probable relevancia en los accidentes cerebrovasculares humanos.

«Nuestros hallazgos proporcionan una base de conocimiento que mejora nuestra comprensión de los accidentes cerebrovasculares y apunta a moléculas y vías específicas que ahora pueden investigarse como objetivos potenciales para futuros tratamientos para los accidentes cerebrovasculares», dijo la autora principal del estudio, la Dra. Teresa Sánchez, profesora asistente de patología y medicina de laboratorio. e investigador principal del Laboratorio de Investigación Vascular Molecular y Traslacional en Weill Cornell Medicine. «También se reconoce cada vez más que la enfermedad vascular está asociada y contribuye a la disfunción cognitiva y la demencia. Este estudio ha identificado características moleculares asociadas con la disfunción vascular en el cerebro humano después de un accidente cerebrovascular, una de las principales causas de demencia».

El accidente cerebrovascular es y ha sido durante mucho tiempo una de las principales causas de mortalidad y discapacidad a largo plazo en todo el mundo. La gran mayoría de los accidentes cerebrovasculares son accidentes cerebrovasculares isquémicos que involucran un coágulo de sangre en un vaso que irriga el cerebro. El bloqueo o la reducción severa del flujo sanguíneo reduce el suministro de oxígeno y nutrientes a las células cerebrales posteriores, matándolas o lesionándolas y desencadenando procesos inflamatorios que pueden causar más daño.

Los pequeños vasos sanguíneos cerebrales, o «microvasculatura cerebral», aguas abajo del bloqueo también se ven afectados, y se cree que los cambios en ellos contribuyen aún más al daño cerebral posterior al accidente cerebrovascular. Sin embargo, estos cambios microvasculares han sido técnicamente difíciles de registrar con precisión y, por lo tanto, no se han estudiado tan bien como otros aspectos del accidente cerebrovascular, ni tienen ningún tratamiento específico.

En el nuevo estudio, la Dra. Sánchez y su equipo, incluidos los coautores, los Dres. Keri Callegari, Sabyasachi Dash y Hiroki Uchida, utilizaron los últimos métodos optimizados, publicados recientemente por el laboratorio Sánchez en Protocolos de la naturaleza, por estudiar los vasos afectados por accidentes cerebrovasculares para superar estos desafíos. Registraron exhaustivamente los cambios posteriores al accidente cerebrovascular en la actividad genética en la microvasculatura cerebral en ratones e identificaron los cambios que también se observaron en estudios de pacientes humanos con accidente cerebrovascular.

En total, el equipo encontró 541 genes cuya actividad se alteró de manera similar tanto en ratones como en microvasos cerebrales humanos después del accidente cerebrovascular. Al dividir estos genes en grupos en función de sus roles funcionales y vínculos con enfermedades, identificaron varios grupos importantes. Estos incluyeron grupos relacionados con la inflamación general, la inflamación del cerebro, la enfermedad vascular y el tipo de disfunción vascular que causaría que los microvasos cerebrales tuvieran fugas. Esta fuga implica un debilitamiento de la «barrera hematoencefálica», el revestimiento celular de los microvasos cerebrales que protege el cerebro al mantener fuera de él la mayoría de los componentes de la sangre circulante.

«Encontramos que, después de un accidente cerebrovascular, algunas moléculas que debilitarían la barrera hematoencefálica se regularon al alza, mientras que otras que deberían proteger la barrera hematoencefálica se regularon a la baja», dijo el Dr. Sánchez, quien también es profesor asistente de neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil. «Esto es consistente con las observaciones clínicas de las interrupciones de la barrera hematoencefálica después de un accidente cerebrovascular».

El análisis también identificó la interrupción de la actividad normal en los genes que controlan los niveles de esfingolípidos. Estas moléculas relacionadas con la grasa están muy involucradas en la regulación de los vasos sanguíneos, y se han observado alteraciones de su funcionamiento normal en accidentes cerebrovasculares, aterosclerosis y demencia vascular. El equipo descubrió que algunos tipos de estos esfingolípidos están muy enriquecidos en los vasos sanguíneos cerebrales en comparación con el tejido cerebral. Además, identificaron alteraciones de estos esfingolípidos en la microvasculatura cerebral inducidas por un ictus, así como cambios en moléculas clave que controlan los niveles de estos lípidos. Estos nuevos hallazgos permitirán la orientación farmacológica de estas vías para el descubrimiento terapéutico del accidente cerebrovascular.

El estudio incluyó evaluaciones que confirmaron la «capacidad de tratamiento», o la idoneidad para el tratamiento con fármacos de molécula pequeña, de muchas de las moléculas con producción alterada después del accidente cerebrovascular. De hecho, algunas de las moléculas identificadas ya están siendo objeto de fármacos candidatos para tratar otras afecciones patológicas, lo que podría facilitar la reutilización de estos fármacos para el tratamiento del accidente cerebrovascular y la demencia.

La Dra. Sánchez y su equipo ahora están realizando un seguimiento con experimentos preclínicos utilizando fármacos candidatos o métodos genéticos para revertir algunos de los cambios microvasculares específicos identificados en su estudio, para investigar si esto podría ser beneficioso para los pacientes con accidente cerebrovascular.

«Hemos generado esta plataforma de conocimiento y la estamos usando, pero también esperamos que otros científicos se unan a nosotros en estos esfuerzos para desarrollar las primeras terapias dirigidas a la microvasculatura en el accidente cerebrovascular», dijo.