El mecanismo recientemente descubierto de control de las células T puede interferir con las inmunoterapias contra el cáncer

Las células T activadas que transportan una determinada proteína marcadora en su superficie están controladas por las células asesinas naturales (NK), otro tipo de célula del sistema inmunológico. De esta manera, el cuerpo supuestamente frena reacciones inmunitarias destructivas.

Investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y del Centro Médico Universitario de Mannheim (UMM) descubrieron ahora que las células NK pueden alterar de esta manera el efecto de las terapias contra el cáncer con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI). También podrían ser responsables del rápido declive de las células CAR-T terapéuticas. Las intervenciones en este mecanismo podrían mejorar potencialmente la eficacia de estas inmunoterapias celulares contra el cáncer.

el papel es publicado en el diario Inmunología científica.

Las células T del sistema inmunológico son los principales actores en la defensa contra infecciones virales y células tumorales. Por otro lado, atacan el propio tejido sano del cuerpo mediante reacciones autoinmunes que pueden llegar a ser incluso mortales. Por tanto, el organismo debe mantener un estricto control sobre la actividad de las células T.

En la muy compleja regulación de la actividad de las células T intervienen un gran número de moléculas y mensajeros. Sólo recientemente los investigadores han descubierto que otro grupo de células inmunitarias contribuye al control de la actividad de las células T. Las células asesinas naturales (células NK) forman parte de la inmunidad innata, es decir, la fuerza de respuesta rápida que detecta y elimina rápidamente las células infectadas o malignas.

«Los estudios han demostrado que las células NK también pueden destruir las células T activadas y limitar así su proliferación», afirma Michael Platten, jefe del departamento del DKFZ y director de la Clínica Universitaria de Neurología de Mannheim.

«Sin embargo, hasta ahora no sabíamos qué característica caracteriza a las células T como objetivo de las células NK».

Al examinar las células T activadas de donantes sanos, el equipo de Platten identificó la proteína B7H6 como una molécula de reconocimiento para los ataques de las células NK en un nuevo estudio. Las células T activadas de la sangre de pacientes con enfermedades autoinmunes, cáncer o infecciones virales exponen grandes cantidades de B7H6 en su superficie.

Los experimentos de cocultivo en la placa de cultivo mostraron que las células NK reconocen las células T activadas por su expresión de B7H6. Por el contrario, las células T cuyo gen B7H6 fue destruido con CRISPR-Cas quedaron protegidas del ataque letal de las células NK.

«La eliminación de las células T por las células NK se desencadena por un mecanismo intrínseco de las células T. Las células T activadas se identifican temporalmente como objetivos para la lisis celular inducida por las NK», explica Michael Kilian, primer autor de la publicación, y añade: «Esto puede limitar la activación y expansión excesiva de las células T como mecanismo de control para frenar las respuestas inmunes destructivas».

Las terapias con inhibidores de puntos de control inmunológico son neutralizadas por las células NK

«Ahora conocemos una serie de moléculas denominadas puntos de control, que reducen o mejoran la activación de las células T y, por lo tanto, modulan el curso de las reacciones inmunitarias. B7H6 ahora puede clasificarse como otro punto de control inmunológico inhibidor de las células T», explica Platten, líder del estudio. .

Algunas terapias contra el cáncer generalizadas con medicamentos del grupo de los inhibidores de puntos de control (ICI) se dirigen a determinadas moléculas inhibidoras de puntos de control. Activan el sistema inmunológico contra el tumor liberando los frenos inmunológicos.

¿Podría la eliminación mediada por B7H6 de células T reactivas a tumores contrarrestar el efecto de la inmunoterapia contra el cáncer con ICI? Los investigadores probaron esto utilizando muestras de tejido de pacientes con cáncer de esófago que habían recibido terapia ICI.

Aquellos pacientes que no habían respondido a ICI tenían una mayor cantidad de células NK en el tejido tumoral y, de hecho, tenían un tiempo de supervivencia libre de progresión más corto.

La inmunoterapia celular es más eficaz en ausencia de células NK

Las inmunoterapias celulares están adquiriendo cada vez más importancia en la medicina del cáncer. Por ejemplo, actualmente algunas formas de cáncer de la sangre se tratan a menudo con las llamadas células CAR-T, que están equipadas con receptores personalizados contra el cáncer. Sin embargo, el éxito de la terapia suele ser limitado ya que el número de células terapéuticas en el cuerpo del paciente disminuye rápidamente.

Las células CAR-T terapéuticas también transportan B7H6 en la superficie celular. ¿Podrían las células NK ser responsables de la rápida disminución de su número tras el inicio de la terapia?

Los experimentos con un modelo de ratón humanizado sugieren lo siguiente: si se añadían células NK durante el tratamiento de la leucemia con células CAR-T, el número de células terapéuticas disminuía, mientras que la carga tumoral aumentaba.

«El control de las células T por parte de NK tiene el potencial de interferir con diversas formas de inmunoterapia contra el cáncer. Interviniendo específicamente en este proceso, puede ser posible modular las respuestas inmunes de las células T en el futuro», explica Platten.

Con la ayuda de las tijeras genéticas CRISPR-Cas, los investigadores quieren proteger las células CAR-T de la eliminación por las células NK en un ensayo clínico junto con el Departamento de Hematología y Oncología del Hospital Universitario de Heidelberg y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia celular. .