En una sala de conferencias abarrotada de San Francisco con un ambiente de celebración, representantes optimistas de la compañía y científicos presentaron ayer datos detallados de ensayos clínicos sobre el primer tratamiento para el Alzheimer que demostró claramente, aunque modestamente, retrasar el deterioro cognitivo normal de la enfermedad. La terapia con anticuerpos ha impulsado un campo marcado por décadas de fracasos. Ahora, parece estar a punto de recibir luz verde de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Sin embargo, otros investigadores advierten sobre los riesgos potenciales, incluida la inflamación del cerebro y las hemorragias cerebrales que se vincularon con las muertes recientemente reveladas de dos participantes del ensayo que recibieron el anticuerpo. Los funcionarios del patrocinador principal de la compañía, Eisai Co., confirmaron las dos muertes ayer, pero negaron que fueran el resultado de su terapia experimental.
La compañía japonesa ha estado desarrollando el anticuerpo monoclonal lecanemab para eliminar una proteína llamada amiloide-beta en la etapa inicial de la enfermedad de Alzheimer. La proteína se agrupa en los cerebros de las personas con la enfermedad y se cree ampliamente que causa su neurodegeneración. Otros anticuerpos y estrategias han perseguido la eliminación del amiloide, pero el lecanemab es el primero en hacerlo y claramente retrasa la aparición de los síntomas de la demencia. Muchos científicos y defensores están aclamando estos resultados como la validación más fuerte hasta ahora de la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer.
Los nuevos datos «confirman que este tratamiento puede cambiar significativamente el curso de la enfermedad para las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer», dijo la Asociación de Alzheimer en un comunicado.
En una serie de presentaciones el martes por la noche en la Conferencia de Ensayos Clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer, junto con un artículo publicado simultáneamente en El diario Nueva Inglaterra de medicina (NEJM), Eisai, su socio Biogen y varios investigadores dieron seguimiento a un comunicado de prensa de septiembre que detalló brevemente los resultados del ensayo fundamental de lecanemab, que incluyó a 1795 pacientes con Alzheimer en etapa temprana. Las charlas y el artículo de ayer confirmaron el anuncio anterior de que lecanemab, que se administró mediante infusión intravenosa cada dos semanas, redujo la tasa de deterioro cognitivo en un 27 % en las personas que lo tomaron durante 18 meses, en comparación con participantes similares que recibieron un placebo.
Ampliando ese resultado principal, las charlas y el artículo de lecanemab revelaron que en una clasificación cognitiva de 18 puntos que se usa a menudo en la demencia, el grupo tratado comenzó con una puntuación promedio de 3,17 y empeoró 1,21 puntos durante 18 meses. El grupo de placebo comenzó en 3,22 y empeoró en 1,66 puntos durante el mismo período. (Las puntuaciones más altas significan una demencia más grave.) Esa diferencia de 0,45 puntos entre los grupos tratados y no tratados, después de 18 meses de tratamiento, fue «altamente significativa desde el punto de vista estadístico», dijo Christopher van Dyck, director de la Unidad de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Yale y líder del estudio.
«Se justifican ensayos más largos», escriben van Dyck y sus colegas en el NEJM papel. El estudio de 18 meses finalizó en marzo de 2021 y, desde entonces, a los pacientes se les ha ofrecido la oportunidad de participar en un ensayo de «extensión» en el que todos pueden recibir infusiones de lecanemab cada dos semanas si así lo desean.
El anticuerpo también logró eliminar a fondo la beta amiloide, según los escáneres cerebrales regulares de un subconjunto de participantes. Era necesario un cierto nivel de acumulación de amiloide en el cerebro para calificar para el ensayo, anotó van Dyck, pero «al final de los 18 meses, los del grupo tratado» estaban, en promedio, «por debajo del umbral… que obtendría en el estudio en primer lugar.”
Pero una pregunta clave, aún sin respuesta, es si tal ralentización del deterioro cognitivo representa una mejora significativa para las personas con enfermedad de Alzheimer. Los neurólogos no están de acuerdo sobre si la diferencia de 0,45 en la escala de demencia será perceptible para muchos pacientes o cuidadores, y si cualquier ventaja cognitiva producida por el tratamiento persistirá o mejorará con el uso continuado del anticuerpo.
“No estoy convencido de que el tratamiento sea ‘modificador de la enfermedad’”, escribió en Twitter Matthew Schrag, neurocientífico y médico de la Universidad de Vanderbilt. “Casi todos los beneficios del tratamiento se produjeron en el primer año. Con los tratamientos modificadores de la enfermedad, la las diferencias continúan haciéndose más grandes con el tiempo”, continuó.
“No creo que los beneficios observados en este ensayo superen claramente los riesgos y, a pesar del entusiasmo general en torno a un posible nuevo tratamiento, aconsejaré a mis pacientes que sigan esperando”, tuiteó también Schrag.
Una de las preocupaciones de Schrag es que los resultados del ensayo también muestran que, al igual que otros anticuerpos que se dirigen a la proteína amiloide, el lecanemab conlleva un riesgo significativo de inflamación y hemorragia cerebral, especialmente en los meses posteriores al inicio del tratamiento. Sin embargo, muchas de las personas que sufrieron estos efectos secundarios no notaron síntomas y los cambios solo se detectaron mediante resonancias magnéticas de rutina.
En el nuevo ensayo de lecanemab, el 2,8 % de los participantes que tomaron el anticuerpo tenían inflamación cerebral que sí producía síntomas, por lo general dolor de cabeza, confusión y problemas visuales. El riesgo de hinchazón y hemorragia cerebral fue mayor para aproximadamente el 15 % de los participantes que tenían dos copias de un gen llamado APOE4lo que aumenta en gran medida la probabilidad de la enfermedad de Alzheimer.
La posibilidad de complicaciones puede ser especialmente elevada para los pacientes de Alzheimer que toman medicamentos anticoagulantes, que comúnmente se recetan a las personas mayores por diversos problemas de salud. Al final de su presentación sobre la seguridad de lecanemab ayer, Marwan Sabbagh, del Instituto Neurológico Barrow, mostró una diapositiva que indicaba una «macro hemorragia» cerebral, que puede ser devastadora dependiendo de su gravedad, ocurrida en cinco de 140 personas, o el 3,6%, tanto en lecanemab como en anticoagulantes. Dos de esos cinco pacientes estaban en el ensayo de extensión y murieron, como informó a principios de esta semana Science and el mes pasado por ESTADO.
Otros dos, que recibieron anticoagulantes y lecanemab, sufrieron lesiones cerebrales devastadoras según un estudio realizado en septiembre por investigadores franceses. En general, las macrohemorragias ocurrieron con mucha más frecuencia en los pacientes que tomaron anticoagulantes junto con lecanemab que en los que recibieron el anticuerpo solo, según indicaron los datos presentados por Sabbagh.
Sin embargo, Sabbagh rechazó las preocupaciones de que el lecanemab precipita hemorragias cerebrales graves en algunas personas. “Ha habido mucho revuelo… en torno a temas relacionados con la seguridad”, dijo. Pero «no hubo causas de muerte» relacionadas con la hinchazón y, por lo general, solo se asoció una hemorragia cerebral menor con lecanemab, argumentó. Las dos muertes reveladas por ESTADO y Cienciassugirió, fueron causados por el accidente cerebrovascular en un paciente, una mujer de 65 años, y una afección cardíaca en el otro, un hombre de 87 años.
Los investigadores que no participaron en el ensayo de lecanemab, e incluso uno que lo estuvo, dudaron más en absolver el anticuerpo. Nicolas Villain, un neurólogo de la Sorbona que es uno de los investigadores del ensayo y también coautor del artículo de septiembre, instó a tener mucha precaución al mezclar lecanemab y anticoagulantes. Está especialmente preocupado de que los pacientes de Alzheimer que toman lecanemab y luego sufren un derrame cerebral puedan morir si se les trata con el fármaco común para el derrame de coágulos llamado tPA. Esta terapia se administró a la mujer de 65 años que posteriormente falleció.
En una entrevista, Schrag dice que la tasa de macrohemorragia del 3,6% es «demasiado alta para estar cómodo». Él cree que la FDA debería exigir que las etiquetas exhorten a que el lecanemab no se «administre al mismo tiempo que la anticoagulación u otros anticoagulantes significativos». Y, agrega Schrag, «puede ser razonable restringir su uso entre pacientes que [have two copies] de APOE4.”
Otros, sin embargo, dicen que los datos de lecanemab presentados hasta ahora son en gran medida tranquilizadores. “Es muy difícil en casos individuales hacer una inferencia sobre qué causa qué”, dice Frederik Barkhof, neurorradiólogo del University College London y del Amsterdam University Medical Center. No participó en el ensayo de lecanemab discutido ayer, pero es parte de la junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) para otro ensayo en curso con el anticuerpo. “Si estuviera en el DSMB para este ensayo, pediría más detalles” sobre los pacientes afectados, dice. “Muéstrame escaneos, muéstrame antecedentes” con la esperanza de comprender si otros problemas de salud pueden haber precipitado una hemorragia, o si una terapia experimental fue probablemente la culpable.
Barkhof se siente reconfortado por el hecho de que el juicio no tuvo una «población súper limpia». Eso es un mejor reflejo de quién podría recibir el anticuerpo si se aprueba, dice. Por ejemplo, el ensayo incluyó a muchas personas con afecciones crónicas como diabetes, fibrilación auricular e hipertensión arterial, que pueden haber estado tomando múltiples medicamentos. Si bien Barkhof sospecha que «hay un mayor riesgo de sangrado» para las personas que toman lecanemab y anticoagulantes, también señala que muchas personas con alzhéimer temprano pueden sentirse cómodas con ese cálculo de riesgo.
“Debemos tener en cuenta que estamos lidiando con una enfermedad mortal”, dijo Sharon Cohen, neuróloga del comportamiento en el Programa de la Memoria de Toronto e investigadora del ensayo de lecanemab, durante una conferencia de prensa ayer. “Si le pregunta a los pacientes qué riesgo están dispuestos a correr con esta enfermedad, es posible que se sorprenda”.
Un anticuerpo anterior de Eisai y su socio Biogen, aducanumab (comercializado como Aduhelm) fue aprobado a principios de este año por la FDA, anulando la recomendación del propio comité asesor de la agencia de expertos independientes en Alzheimer. Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid luego se negaron a pagar por el medicamento, excepto dentro de los experimentos clínicos, lo que hundió su potencial comercial. Se espera que la FDA se pronuncie sobre lecanemab antes del 6 de enero de 2023. Actualmente, no está programada una reunión del comité asesor, y un funcionario de la compañía Eisai dijo ayer que no estaba al tanto de ninguna en proceso.
