Redacción BL
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han aplicado un nuevo modelo de células madre para mapear variantes de riesgo de enfermedad en neuronas humanas, lo que podría ayudar a proporcionar información sobre los mecanismos biológicos que subyacen a trastornos neuropsiquiátricos como el autismo y la esquizofrenia.
Los equipos in vitro modelo celular, descrito en la edición del 31 de mayo de Informes de celda, está diseñado para permitir que futuros investigadores eluciden los mecanismos de la enfermedad que involucran estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que caracterizan diferentes alelos de riesgo (variantes genéticas comunes que confieren riesgo) para trastornos psiquiátricos. Esta investigación podría conducir potencialmente a mejores diagnósticos para la detección de trastornos psiquiátricos años antes de que aparezcan los síntomas en los pacientes.
El estudio se centra en el mapeo de elementos reguladores en cis en neuronas humanas que pueden vincularse con la heredabilidad de enfermedades psiquiátricas. Los elementos reguladores en cis, como los promotores y los potenciadores, son secuencias de ADN no codificantes que regulan la expresión génica y, por lo tanto, son componentes vitales de la red reguladora genética. Estudios genéticos previos han revelado un enriquecimiento significativo de variantes comunes en los elementos reguladores cis, incluidos los asociados con el trastorno del espectro autista, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
«Si bien las variantes de riesgo comunes pueden arrojar luz sobre el mecanismo molecular subyacente, identificar las variantes causales sigue siendo un desafío para los científicos», dice Nan Yang, PhD, profesora asistente de neurociencia en la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai y autora principal del estudio. «Eso se debe a que los elementos reguladores de cis, en particular los potenciadores, varían según los tipos de células y los estados de actividad. Por lo general, los investigadores solo pueden usar muestras de cerebro post mortem donde las neuronas ya no están activas. Como resultado, es probable que pasen por alto los potenciadores que solo responden a la estimulación. Nuestro enfoque es mapear elementos reguladores cis en neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes. Eso nos permite replicar neuronas en el cerebro humano que pueden verse afectadas por diferentes tipos de enfermedades neuropsiquiátricas, y realizar estudios mecánicos de variantes genéticas humanas. que son inaccesibles desde otros tipos de muestras humanas».
En los últimos años, GWAS ha identificado cientos de regiones genéticas asociadas con enfermedades psiquiátricas, aunque la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad ha sido difícil de alcanzar. El enfoque de genómica funcional desarrollado por la Dra. Yang y su equipo utiliza modelos de células madre que pueden ayudar a resolver el impacto de las variantes específicas del paciente en los tipos de células, antecedentes genéticos y condiciones ambientales. Este enfoque único sienta las bases para traducir variantes de riesgo a genes, genes a vías y vías a circuitos que revelan la relación sinérgica entre los factores de riesgo de enfermedades dentro y entre los tipos de células en el cerebro.
«Nuestra investigación intenta decodificar y transferir conocimientos genéticos altamente complejos a información procesable médicamente», dice el Dr. Yang, miembro del Instituto de Células Madre de la Familia Negra, el Instituto del Cerebro Friedman y el Centro Ronald M. Loeb para la Enfermedad de Alzheimer. dentro del Sistema de Salud Mount Sinai. «Eso significa mejorar nuestras capacidades de diagnóstico, predecir trayectorias clínicas e identificar puntos presintomáticos de intervención terapéutica para trastornos psiquiátricos».
Mediante la caracterización de patrones de expresión génica regulados por actividad y específicos de tipo celular en neuronas derivadas de células humanas, la Dra. Yang cree que el estudio de su equipo puede beneficiar enormemente a la comunidad investigadora. «Nuestros datos pueden guiar la elección de tipos de células relevantes de condiciones experimentales para dilucidar aún más los mecanismos moleculares de la enfermedad en todo el genoma», señala. «Y eso podría conducir al desarrollo de biomarcadores que podrían detectar trastornos neuropsiquiátricos años antes de que se manifiesten en los pacientes, mientras todavía hay tiempo para retrasarlos o posiblemente prevenirlos».
