Las sustancias químicas antifúngicas más poderosas del mundo hacen que los patógenos fúngicos se autodestruyan

Los científicos han descubierto que la clase de antifúngicos más utilizada en el mundo hace que los patógenos se autodestruyan. La investigación dirigida por la Universidad de Exeter podría ayudar a mejorar las formas de proteger la seguridad alimentaria y las vidas humanas.

Las enfermedades fúngicas causan la pérdida de hasta una cuarta parte de las cosechas del mundo. También representan un riesgo para los humanos y pueden ser fatales para quienes tienen sistemas inmunológicos debilitados.

Nuestras armas más poderosas contra las enfermedades fúngicas de las plantas son los fungicidas azólicos. Estos productos químicos representan hasta una cuarta parte del mercado mundial de fungicidas agrícolas, con un valor de más de 3.800 millones de dólares al año. Los azoles antimicóticos también se utilizan ampliamente como tratamiento contra hongos patógenos que pueden ser fatales para los humanos, lo que aumenta su importancia en nuestro intento de controlar las enfermedades fúngicas.

Los azoles se dirigen a enzimas de la célula patógena que producen moléculas similares al colesterol, llamadas ergosterol. El ergosterol es un componente importante de las biomembranas celulares. Los azoles agotan el ergosterol, lo que provoca la muerte de la célula patógena. Sin embargo, a pesar de la importancia de los azoles, los científicos saben poco sobre la causa real de la muerte de los patógenos.

En un nuevo estudio publicado en Comunicaciones de la naturaleza, Científicos de la Universidad de Exeter han descubierto el mecanismo celular mediante el cual los azoles matan hongos patógenos. El artículo se titula «Los azoles activan las vías de muerte celular programada de tipo I y II en hongos patógenos de cultivos». Los coautores son el Dr. Martin Schuster y el Dr. Sreedhar Kilaru de la Universidad de Exeter.

El equipo de investigadores, dirigido por el profesor Gero Steinberg, combinó enfoques de imágenes de células vivas y genética molecular para comprender por qué la inhibición de la síntesis de ergosterol provoca la muerte celular en el hongo patógeno de cultivos Zymoseptoria tritic (Z. tritici). Este hongo causa la mancha foliar por septoria en el trigo, una enfermedad grave en climas templados, que se estima causa más de 300 millones de dólares al año en costos sólo en el Reino Unido debido a la pérdida de cosechas y la fumigación con fungicidas.

El equipo de Exeter observó células vivas de Z. tritici, las trató con azoles agrícolas y analizó la respuesta celular. Demostraron que la idea previamente aceptada de que los azoles matan la célula patógena provocando la perforación de la membrana celular externa no se aplica. En cambio, descubrieron que la reducción de ergosterol inducida por azol aumenta la actividad de las mitocondrias celulares, la «central eléctrica» ​​de la célula, necesaria para producir el combustible celular que impulsa todos los procesos metabólicos en la célula patógena.

Si bien producir más «combustible» no es perjudicial en sí mismo, el proceso conduce a la formación de subproductos más tóxicos. Estos subproductos inician un programa «suicida» en la célula patógena, denominado apoptosis. Además, los niveles reducidos de ergosterol también desencadenan una segunda vía de «autodestrucción», que hace que la célula se coma sus propios núcleos y otros orgánulos vitales, un proceso conocido como macroautofagia. Los autores muestran que ambas vías de muerte celular sustentan la actividad letal de los azoles. Concluyen que los azoles llevan al patógeno fúngico al «suicidio» al iniciar la autodestrucción.

Los autores encontraron el mismo mecanismo que los azoles matan a las células patógenas en el hongo Magnaporthe oryzae. La enfermedad causada por este hongo mata hasta el 30% del arroz, un cultivo alimentario esencial para más de 3.500 millones de personas en todo el mundo. El equipo también probó otros fármacos antifúngicos clínicamente relevantes que se dirigen a la biosíntesis de ergosterol, incluidos la terbinafina, el tolfonato y el fluconazol. Todos iniciaron las mismas respuestas en la célula patógena, lo que sugiere que el suicidio celular es una consecuencia general de los inhibidores de la biosíntesis de ergosterol.

El autor principal, el profesor Gero Steinberg, catedrático de Biología Celular y director del Centro de Bioimagen de la Universidad de Exeter, dijo: «Nuestros hallazgos reescriben la comprensión común sobre cómo los azoles matan los patógenos fúngicos. Mostramos que los azoles desencadenan un ‘suicidio’ celular programas, que resultan en la autodestrucción del patógeno. Esta reacción celular ocurre después de dos días de tratamiento, lo que sugiere que las células alcanzan un «punto sin retorno» después de un tiempo de exposición a los azoles. Desafortunadamente, esto le da tiempo al patógeno para desarrollar resistencia. contra los azoles, lo que explica por qué la resistencia a los azoles está avanzando en los hongos patógenos, lo que significa que es más probable que no logren matar la enfermedad en los cultivos y en los humanos.

«Nuestro trabajo arroja luz sobre la actividad de nuestros agentes de control químico más utilizados en patógenos humanos y de cultivos en todo el mundo. Esperamos que nuestros resultados resulten útiles para optimizar las estrategias de control que podrían salvar vidas y garantizar la seguridad alimentaria para el futuro. «