La proteína p53, que previene el desarrollo del cáncer, puede promover el cáncer de hígado si se activa constantemente

p53 es una de las proteínas más importantes en la biología del cáncer. A menudo denominado «guardián del genoma», p53 se activa en respuesta a varios factores de estrés celular como el daño del ADN. Su activación induce diferentes procesos, como la muerte celular controlada, que previenen el desarrollo del cáncer si una célula se vuelve anormal. Debido a esto, las mutaciones de p53 son extremadamente comunes en los cánceres, incluido el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, en un artículo reciente publicado en Investigación sobre el cáncerun equipo de investigadores de la Universidad de Osaka observó que la activación constante de p53 en las células hepáticas de los pacientes que padecen una enfermedad hepática crónica (CLD, por sus siglas en inglés) podría promover el desarrollo de cáncer de hígado.

La CLD puede ser provocada por diferentes factores, incluidos virus, consumo de alcohol y acumulación de grasa, todos los cuales pueden inducir la activación de p53. Estudios previos han demostrado que p53 está en un estado constante de activación en las células hepáticas de pacientes con CLD. Sin embargo, no está claro qué papel juega esto en la fisiopatología de la CLD.

«Los datos clínicos muestran claramente que p53 se activa en los hepatocitos de las personas con CLD», dice Yuki Makino, autor principal del estudio. «Debido a que p53 es una parte tan vital de cómo el cuerpo humano previene la formación de tumores, su papel en la CLD se volvió aún más intrigante».

Para responder a sus preguntas, el equipo generó un modelo de ratón con acumulación de p53 en los hepatocitos. Esto se hizo eliminando Mdm2, la proteína responsable de regular la expresión de p53 al seleccionarla para su degradación. Estos ratones desarrollaron inflamación del hígado con mayores cantidades de apoptosis de hepatocitos y fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), un fenómeno en el que las células producen señales dentro del microambiente que pueden hacer que las células cercanas se vuelvan cancerosas. De hecho, los ratones con acumulación de p53 tenían un mayor desarrollo de tumores hepáticos.

«También observamos una población ampliada de células progenitoras hepáticas (HPC), que tienen características similares a las de las células madre», explica el autor principal Tetsuo Takehara. «Cuando las HPC se aislaron, se cultivaron y luego se inyectaron debajo de la piel de ratones de laboratorio, estos animales desarrollaron tumores. Esto sugirió que las HPC desempeñaron un papel clave en la formación de tumores hepáticos observados en los animales con acumulación de p53».

Curiosamente, la aceleración del desarrollo del tumor hepático y los otros fenotipos observados no ocurrieron cuando se eliminó p53 además de Mdm2 en los hepatocitos. Estos resultados demostraron la importancia de la actividad constante de p53 en la tumorigénesis.

«Luego comparamos muestras de 182 pacientes con CLD con 23 muestras de hígado sano», dice el Dr. Makino. «Las muestras de biopsia de hígado CLD mostraron que p53 activado se correlacionó positivamente con los niveles de apoptosis, SASP, la expresión génica asociada a HPC y el desarrollo posterior de cáncer».

Los autores concluyeron que la p53 activada de forma constitutiva en hepatocitos de pacientes con CLD puede crear un microambiente que apoye la formación de tumores a partir de HPC. Su trabajo propone un mecanismo novedoso y paradójico de tumorigénesis hepática porque p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos. Estos datos podrían destacar a p53 como un posible objetivo de tratamiento de prevención del cáncer para pacientes con CLD.