Un fármaco dirigido a modificaciones del ARN es prometedor para el tratamiento del neuroblastoma

El neuroblastoma es un cáncer pediátrico común que se origina en células nerviosas en desarrollo fuera del cerebro. Si bien los tratamientos cada vez más intensivos han mejorado la supervivencia de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, actualmente más del 40% de los pacientes no sobreviven.

Una nueva investigación de la Universidad de Chicago muestra el potencial de un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento del neuroblastoma dirigido a las modificaciones del ARN asociadas con la enfermedad. En un nuevo estudio publicado en Informes celulares, los científicos muestran que una molécula de fármaco diseñada para inhibir proteínas que agregan modificaciones a las transcripciones de ARN redujo el crecimiento de las células de neuroblastoma. El tratamiento también suprimió el crecimiento de tumores de neuroblastoma en modelos de ratón, lo que sugiere que podría ser una estrategia eficaz de tratamiento.

«El neuroblastoma de alto riesgo sigue siendo muy difícil de curar con los enfoques actuales, y los supervivientes corren un alto riesgo de sufrir toxicidades relacionadas con el tratamiento, incluidas enfermedades crónicas graves y segundos cánceres», afirmó la Dra. Susan Cohn, profesora de pediatría y autora principal del artículo. el nuevo estudio. «Estamos probando una estrategia terapéutica completamente diferente utilizando fármacos que cambian la expresión genética al inhibir las proteínas modificadoras del ARN. Si estudios futuros validan nuestros hallazgos, esta estrategia puede transformar nuestro enfoque para el tratamiento de pacientes con neuroblastoma».

Los avances en secuenciación genética, análisis de datos y biología química han identificado innumerables vínculos genéticos con el cáncer, pero el ADN no cuenta toda la historia. A veces, se agregan moléculas a las bases del ADN y a las transcripciones del ARN, lo que afecta la forma en que se expresan los genes o cómo se traducen en proteínas. Estas modificaciones del ADN y el ARN actúan como interruptores moleculares, determinando si un gen se activa o desactiva, influyendo así en los procesos celulares, el desarrollo de tejidos y la progresión de la enfermedad.

Cohn y su equipo se asociaron con Chuan He, Ph.D., Profesor de Química con Servicio Distinguido John T. Wilson y Profesor de Bioquímica y Biología Molecular en UChicago, para estudiar estos efectos en el neuroblastoma. Es pionero en los campos de la investigación de la modificación del ARN y del ADN, conocidos como epitranscriptómica y epigenética, respectivamente. Su laboratorio ha descubierto nuevas vías reguladoras mediante la metilación del ARN.

Una de las modificaciones más comunes del ARN mensajero es norte⁶-metiladenosina (m⁶A), que se agrega a una transcripción de ARN mediante proteínas «escritoras», incluido un complejo formado entre la metiltransferasa similar a 3 (METTL3) y la metiltransferasa similar a 14 (METTL14). Se sabe que los niveles altos de METTL3 y METTL14 impulsan el crecimiento de muchos cánceres en adultos, por lo que Cohn y He quisieron observar sus efectos en el neuroblastoma.

El equipo, dirigido por la Dra. Monica M. Pomaville, ex residente de pediatría que se capacitó con Cohn y He y ahora es becaria del Hospital Infantil de Filadelfia, demostró que los niveles elevados de expresión de METTL3 en tumores de neuroblastoma se asociaban con una supervivencia significativamente menor. tasas en los pacientes. Esto sugiere que METTL3 puede impulsar el crecimiento tumoral.

Para investigar cómo afecta METTL3 al neuroblastoma, el equipo creó una versión genéticamente modificada de células de neuroblastoma en las que la expresión de METTL3 fue eliminada o disminuida. También probaron un inhibidor llamado STM2457 que inhibe la función de METTL3, sintetizado por el equipo de He basándose en una estructura molecular publicada.

Ambos enfoques disminuyeron el crecimiento de las células del neuroblastoma. La inhibición de METTL3 también aumentó la expresión de genes que regulan la diferenciación de las neuronas o el desarrollo de células maduras. Incluso vieron que esto aumentaba la extensión de las neuritas, que eventualmente se convierten en axones y dendritas, un sello distintivo de la diferenciación del neuroblastoma. El equipo también probó el inhibidor STM2457 en modelos de ratón con neuroblastoma y descubrió que también disminuía el crecimiento del tumor allí.

Recientemente, se ha demostrado que los inhibidores de METTL3 mejoran los efectos antitumorales de la inmunoterapia en cánceres de adultos al promover la infiltración tumoral de las células inmunes. Cuando los tumores están infiltrados con células inmunes, se inflaman o se «calientan». El neuroblastoma es un tumor inflamado o «frío» de células no T que es resistente a la inmunoterapia, como los medicamentos bloqueadores de puntos de control.

Los equipos de Cohn y He están realizando actualmente estudios para determinar si la inhibición de METTL3 modificará la composición de las células inmunitarias en los tumores de neuroblastoma, volviéndolas «calientes», con una mejor respuesta a la inmunoterapia. Si tiene éxito, la combinación de inhibidores de METTL3 e inmunoterapia puede ofrecer un nuevo enfoque para el tratamiento del neuroblastoma.