Una tercera vacuna de ARN mensajero (ARNm) parece haber demostrado su valía contra el COVID-19. Y aunque está más de un año por detrás de las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech que ahora se consideran estándares de oro, la nueva vacuna puede tener ventajas significativas: un almacenamiento más fácil, junto con un costo más bajo porque su diseño «autoamplificador» permite dosis más pequeñas. .

Arcturus Therapeutics de San Diego, que realizó un ensayo controlado con placebo de su candidato en más de 17 000 participantes en Vietnamanunció ayer en un comunicado de prensa que la vacuna tuvo una eficacia del 55 % contra la COVID-19 sintomática y proporcionó una eficacia del 95 % contra la enfermedad grave y la muerte. «Es un gran logro que, por primera vez, se haya demostrado que una vacuna de ARN autoamplificador es segura y eficaz», dice Deborah Fuller, vacunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y asesora de HDT Bio, que ha su propia vacuna de ARNm COVID-19 autoamplificadora en estudios humanos.

El éxito de Arcturus también puede ayudar a que las vacunas de ARNm sean más accesibles. Su candidato incorpora un proceso de liofilización para transformar la solución llena de ARNm en un polvo que puede almacenarse a temperatura ambiente y luego rehidratarse. Esto tiene requisitos de cadena de frío mucho más simples que las vacunas de ARNm líquidas convencionales en uso. Y Vinbiocare Biotechnology de Vietnam, que colaboró ​​con Arcturus en el ensayo y ha presentado los datos de eficacia a los reguladores del país para la autorización de uso de emergencia, espera fabricar el producto allí.

Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna contienen ARNm que codifica la proteína de punta del SARS-CoV-2. Cuando se inyectan las vacunas, entregan el ARNm a las células, que hacen copias de la espiga y luego eliminan el material genético extraño en unos pocos días. La vacuna autoamplificadora de Arcturus y otras en desarrollo incluyen enzimas de alfavirus para copiar repetidamente la cadena genética dentro de una célula y permanecer en el cuerpo por más del doble de tiempo.

Algunos investigadores han advertido que las vacunas autoamplificadoras no pueden usar una modificación de ARNm que es clave para las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech: el reemplazo del bloque de construcción de ARN natural uridina con pseudouridina. Los estudios han demostrado que el intercambio conduce a niveles más altos de la proteína espiga y a una menor producción de sustancias químicas inmunitarias llamadas citoquinas que pueden causar efectos secundarios. Una vacuna de ARNm convencional fabricada por CureVac fracasó en un ensayo de eficacia el año pasado, y algunos científicos sugirieron que esto podría deberse a que no usaba pseudouridina. Pero Arcturus dice que los hallazgos de eficacia refutan esas preocupaciones. “Es un gran problema para el campo”, dice Pad Chivukula, director científico de la empresa.

El ensayo, que comenzó en agosto de 2021, administró a los participantes dos dosis, cada una de las cuales contenía 5 microgramos del ARNm autoamplificador, con un intervalo de 28 días. Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna usan dosis de 30 microgramos y 100 microgramos, respectivamente, para las dos primeras inyecciones.

Como la mayoría de los fabricantes de vacunas contra el COVID-19 con nuevos resultados de ensayos de eficacia, Arcturus solo lanzó un vistazo a los hallazgos. El resultado final contra la infección sintomática (55 % de eficacia) está por debajo del 90 % al 95 % observado en los ensayos de las dos primeras vacunas de ARNm. Pero esas vacunas se enfrentaron al virus SARS-CoV-2 original. El candidato de Arcturus, basado en una cepa similar, tuvo que protegerse contra las variantes Delta y Omicron que circulaban en Vietnam durante el ensayo, que evolucionaron drásticamente a partir de la cepa ancestral, disminuyendo el poder de los anticuerpos activados por la vacuna. Fuller dice que la efectividad actual en el mundo real de las vacunas de ARNm existentes puede estar en el mismo estadio. De los 43 casos graves de COVID-19 registrados por Arcturus durante el ensayo, solo dos estaban en el grupo vacunado, y nueve de las 10 personas con COVID-19 que fallecieron recibieron el placebo.

“Estos son resultados realmente emocionantes”, dice el químico Benjamin Pierce, quien está ayudando a realizar un ensayo en Uganda de una vacuna COVID-19 de ARNm autoamplificador fabricada por el Imperial College London. “La dosis baja utilizada aquí, de seis a 20 veces más baja que las vacunas de ARN aprobadas, indica además que la tecnología de ARN autoamplificador tiene ese potencial. Espero ver más datos del ensayo”.

Fuller dice que una vacuna COVID-19 de ARNm autoamplificador idealmente reemplazaría las dos dosis primarias, dándole un beneficio aún más claro sobre sus parientes convencionales. Un refuerzo meses después aún podría estar justificado, como se recomienda ahora para las vacunas de ARNm actuales. Pero los ARNm que se autoamplifican también podrían dar lugar a respuestas inmunitarias más duraderas, sugiere Fuller.

Cuando comenzó el ensayo de Arcturus, menos del 15 % de la población vietnamita elegible había recibido siquiera una sola inyección de la vacuna contra el COVID-19. Ahora la cifra es del 80%, lo que plantea la pregunta de cómo funcionará la vacuna en la gran mayoría de las personas que ya han sido vacunadas o expuestas naturalmente al SARS-CoV-2. Arcturus espera lanzar pronto una prueba de 2400 personas para evaluar su valor como inyección de refuerzo. Este ensayo tendrá como objetivo mostrar que la vacuna aumenta las respuestas de anticuerpos que otros estudios han demostrado que se correlacionan con la protección, aunque ninguna nueva vacuna COVID-19 ha recibido aún la autorización de los reguladores estrictos de EE. UU. o Europa en función de los datos de «inmunopuente».

Pfizer-BioNTech y Moderna han recibido intensas críticas por no compartir rápidamente sus habilidades de fabricación y propiedad intelectual con los países en desarrollo, que han tenido relativamente poco acceso a sus vacunas de ARNm. Arcturus, en cambio, en agosto de 2021 llegó a un acuerdo de transferencia de tecnología con Vinobiocare, que está construyendo una planta en Hanoi para fabricar la vacuna.

Pero con gran parte del mundo vacunado, la vacuna Arcturus puede estar debutando demasiado tarde, al menos para la vacunación primaria. Chivukula confía en que encontrará un mercado en países que tienen tasas de vacunación mucho más bajas que Vietnam y enfatiza que será a «un precio que todos pueden pagar».

Una tercera vacuna de ARN mensajero (ARNm) parece haber demostrado su valía contra el COVID-19. Y aunque está más de un año por detrás de las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech que ahora se consideran estándares de oro, la nueva vacuna puede tener ventajas significativas: un almacenamiento más fácil, junto con un costo más bajo porque su diseño «autoamplificador» permite dosis más pequeñas. .

Arcturus Therapeutics de San Diego, que realizó un ensayo controlado con placebo de su candidato en más de 17 000 participantes en Vietnamanunció ayer en un comunicado de prensa que la vacuna tuvo una eficacia del 55 % contra la COVID-19 sintomática y proporcionó una eficacia del 95 % contra la enfermedad grave y la muerte. «Es un gran logro que, por primera vez, se haya demostrado que una vacuna de ARN autoamplificador es segura y eficaz», dice Deborah Fuller, vacunóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y asesora de HDT Bio, que ha su propia vacuna de ARNm COVID-19 autoamplificadora en estudios humanos.

El éxito de Arcturus también puede ayudar a que las vacunas de ARNm sean más accesibles. Su candidato incorpora un proceso de liofilización para transformar la solución llena de ARNm en un polvo que puede almacenarse a temperatura ambiente y luego rehidratarse. Esto tiene requisitos de cadena de frío mucho más simples que las vacunas de ARNm líquidas convencionales en uso. Y Vinbiocare Biotechnology de Vietnam, que colaboró ​​con Arcturus en el ensayo y ha presentado los datos de eficacia a los reguladores del país para la autorización de uso de emergencia, espera fabricar el producto allí.

Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna contienen ARNm que codifica la proteína de punta del SARS-CoV-2. Cuando se inyectan las vacunas, entregan el ARNm a las células, que hacen copias de la espiga y luego eliminan el material genético extraño en unos pocos días. La vacuna autoamplificadora de Arcturus y otras en desarrollo incluyen enzimas de alfavirus para copiar repetidamente la cadena genética dentro de una célula y permanecer en el cuerpo por más del doble de tiempo.

Algunos investigadores han advertido que las vacunas autoamplificadoras no pueden usar una modificación de ARNm que es clave para las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech: el reemplazo del bloque de construcción de ARN natural uridina con pseudouridina. Los estudios han demostrado que el intercambio conduce a niveles más altos de la proteína espiga y a una menor producción de sustancias químicas inmunitarias llamadas citoquinas que pueden causar efectos secundarios. Una vacuna de ARNm convencional fabricada por CureVac fracasó en un ensayo de eficacia el año pasado, y algunos científicos sugirieron que esto podría deberse a que no usaba pseudouridina. Pero Arcturus dice que los hallazgos de eficacia refutan esas preocupaciones. “Es un gran problema para el campo”, dice Pad Chivukula, director científico de la empresa.

El ensayo, que comenzó en agosto de 2021, administró a los participantes dos dosis, cada una de las cuales contenía 5 microgramos del ARNm autoamplificador, con un intervalo de 28 días. Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna usan dosis de 30 microgramos y 100 microgramos, respectivamente, para las dos primeras inyecciones.

Como la mayoría de los fabricantes de vacunas contra el COVID-19 con nuevos resultados de ensayos de eficacia, Arcturus solo lanzó un vistazo a los hallazgos. El resultado final contra la infección sintomática (55 % de eficacia) está por debajo del 90 % al 95 % observado en los ensayos de las dos primeras vacunas de ARNm. Pero esas vacunas se enfrentaron al virus SARS-CoV-2 original. El candidato de Arcturus, basado en una cepa similar, tuvo que protegerse contra las variantes Delta y Omicron que circulaban en Vietnam durante el ensayo, que evolucionaron drásticamente a partir de la cepa ancestral, disminuyendo el poder de los anticuerpos activados por la vacuna. Fuller dice que la efectividad actual en el mundo real de las vacunas de ARNm existentes puede estar en el mismo estadio. De los 43 casos graves de COVID-19 registrados por Arcturus durante el ensayo, solo dos estaban en el grupo vacunado, y nueve de las 10 personas con COVID-19 que fallecieron recibieron el placebo.

“Estos son resultados realmente emocionantes”, dice el químico Benjamin Pierce, quien está ayudando a realizar un ensayo en Uganda de una vacuna COVID-19 de ARNm autoamplificador fabricada por el Imperial College London. “La dosis baja utilizada aquí, de seis a 20 veces más baja que las vacunas de ARN aprobadas, indica además que la tecnología de ARN autoamplificador tiene ese potencial. Espero ver más datos del ensayo”.

Fuller dice que una vacuna COVID-19 de ARNm autoamplificador idealmente reemplazaría las dos dosis primarias, dándole un beneficio aún más claro sobre sus parientes convencionales. Un refuerzo meses después aún podría estar justificado, como se recomienda ahora para las vacunas de ARNm actuales. Pero los ARNm que se autoamplifican también podrían dar lugar a respuestas inmunitarias más duraderas, sugiere Fuller.

Cuando comenzó el ensayo de Arcturus, menos del 15 % de la población vietnamita elegible había recibido siquiera una sola inyección de la vacuna contra el COVID-19. Ahora la cifra es del 80%, lo que plantea la pregunta de cómo funcionará la vacuna en la gran mayoría de las personas que ya han sido vacunadas o expuestas naturalmente al SARS-CoV-2. Arcturus espera lanzar pronto una prueba de 2400 personas para evaluar su valor como inyección de refuerzo. Este ensayo tendrá como objetivo mostrar que la vacuna aumenta las respuestas de anticuerpos que otros estudios han demostrado que se correlacionan con la protección, aunque ninguna nueva vacuna COVID-19 ha recibido aún la autorización de los reguladores estrictos de EE. UU. o Europa en función de los datos de «inmunopuente».

Pfizer-BioNTech y Moderna han recibido intensas críticas por no compartir rápidamente sus habilidades de fabricación y propiedad intelectual con los países en desarrollo, que han tenido relativamente poco acceso a sus vacunas de ARNm. Arcturus, en cambio, en agosto de 2021 llegó a un acuerdo de transferencia de tecnología con Vinobiocare, que está construyendo una planta en Hanoi para fabricar la vacuna.

Pero con gran parte del mundo vacunado, la vacuna Arcturus puede estar debutando demasiado tarde, al menos para la vacunación primaria. Chivukula confía en que encontrará un mercado en países que tienen tasas de vacunación mucho más bajas que Vietnam y enfatiza que será a «un precio que todos pueden pagar».