El análisis de una sola célula de la enfermedad de Crohn revela una imagen detallada de la inflamación en el intestino

Investigadores del Instituto Broad del MIT y del Hospital General de Harvard y Massachusetts han construido un mapa celular de alta resolución de la enfermedad de Crohn, una afección crónica en la que un sistema inmunitario hiperactivo causa inflamación en todo el intestino, lo que provoca síntomas que incluyen dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. La enfermedad es difícil de tratar y, a menudo, requiere hospitalización.

El atlas es el estudio más grande de células individuales de pacientes de Crohn hasta la fecha y contiene los perfiles de expresión génica de más de 700.000 células de 71 individuos sanos y pacientes en diversos estados de inflamación.

Publicado el 30 de enero en Inmunidad, los hallazgos ofrecen un retrato celular detallado de los procesos biológicos subyacentes a la enfermedad de Crohn que son exclusivos de los intestinos delgado y grueso. Los datos también revelan genes y vías involucradas en las complicaciones de la enfermedad, que algún día podrían ser el objetivo de nuevos medicamentos. Además, los resultados podrían ayudar a los investigadores a predecir y, en última instancia, prevenir los brotes de síntomas, o comprender por qué algunos pacientes responden a los tratamientos y otros no.

«Estamos empezando a ver que la enfermedad de Crohn no es una enfermedad y que tiene muchos subtipos», dijo Ramnik Xavier, autor principal del estudio, miembro del instituto central y director del Observatorio de Células Klarman en el Broad. Xavier también es Profesor de Medicina Kurt J. Isselbacher en la Facultad de Medicina de Harvard, director del Centro de Biología Computacional e Integrativa y miembro central del Departamento de Biología Molecular del Hospital General de Massachusetts, y codirector del Centro de Informática y Microbioma. Terapéutica en el MIT. Lingjia Kong, científica investigadora en el laboratorio de Xavier, fue la primera autora del estudio.

«Realmente queríamos construir un recurso para el campo», dijo Jacques Deguine, autor del estudio y director asociado del Programa de Inmunología de Broad. «Ha habido atlas sobre una variedad de enfermedades, pero ahora nuestro campo ha crecido lo suficiente como para que podamos comenzar a abordar estas preguntas en enfermedades complejas que involucran diferentes órganos. Esto está moviendo la aguja hacia una comprensión individualizada de la biología».

Información sobre la inflamación

Estudios genéticos previos han identificado más de 200 lugares en el genoma vinculados a la enfermedad de Crohn. Pero el equipo de Xavier sabía que para comprender completamente la enfermedad, necesitarían un mapa celular que capturara toda su complejidad. Estudiaron células inflamadas y no inflamadas de ambos segmentos del tracto gastrointestinal: el intestino grueso y el íleon, el último segmento del intestino delgado que suele verse afectado en la enfermedad de Crohn.

Los científicos utilizaron la secuenciación del ARN de una sola célula para analizar la actividad de los genes en las células intestinales individuales. Descubrieron que las células inmunitarias y el estroma, las células dentro del intestino que dan forma y dan soporte al tejido conectivo subyacente, cambiaban de composición durante la enfermedad. El revestimiento de los intestinos mostró más cambios en la expresión génica, con algunos cambios exclusivos del intestino grueso o delgado. También encontraron que la expresión de genes previamente relacionados con el riesgo de enfermedad era distinta en cada órgano.

«Creo que esto realmente sienta las bases para comprender por qué la inflamación de la enfermedad de Crohn se manifiesta en un órgano frente a otro, y cómo algunos tratamientos podrían influir de manera diferente en diferentes subtipos de enfermedades», dijo Deguine.

Hacia la medicina personalizada

Alrededor del 50% al 60% de los pacientes de Crohn responden a los medicamentos y algunos experimentan una recaída de los síntomas. Xavier dijo que esto sugiere que la enfermedad de Crohn es causada por una variedad de mecanismos biológicos que requieren tratamientos que se adaptan a cada paciente. Él y Deguine agregaron que muchos de los hallazgos de su equipo apuntan hacia posibles objetivos para tratamientos personalizados. Por ejemplo, identificaron tres genes involucrados en la producción de colágeno que probablemente contribuyan al tejido cicatricial en el intestino, lo que hace que los intestinos se vuelvan más rígidos y menos capaces de pasar los alimentos, una complicación común de la enfermedad de Crohn.

Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que los pacientes de Crohn tenían ciertas firmas de expresión génica incluso cuando sus tejidos no parecían inflamados. Esto podría indicar que hay signos detectables de enfermedad incluso cuando el tejido parece estar curado en una endoscopia. Comprender las vías que contribuyen a la inflamación de bajo grado podría ayudar a predecir cuándo estallarán los síntomas.

En el futuro, el equipo de Xavier planea ampliar su atlas recolectando muestras de pacientes de una variedad de ancestros. Deguine también espera estudiar a los pacientes antes y después de diferentes tratamientos para rastrear cómo progresa su enfermedad.

«Estos proyectos son estudios colaborativos que incluyen pacientes, médicos, coordinadores clínicos, generadores de datos y biólogos computacionales», dijo Xavier. «Cada vez está más claro que así es como se debe hacer la biología para tener un impacto real en las enfermedades humanas».